Alzheimer dərmanı (AD dərman) namizədləri: J147, CMS121, CAD31

Göndərilib 07/10/2022 by Dr. Monique yazırdı J147.

" Demansın ən çox görülən səbəbi olan Alzheimer xəstəliyi yaddaş, düşüncə və davranış problemlərinə səbəb olan demens növüdür. Semptomlar adətən tədricən görünür və zaman keçdikcə pisləşir, nəticədə gündəlik fəaliyyətlərə müdaxilə edəcək qədər şiddətli olur. Alzheimer xəstəliyi demans hallarının 60%-80%-ni təşkil edir. Və Alzheimer xəstəliyi (AD) və xərçəng kimi bir çox xəstəlik üçün qocalıq ən böyük risk faktorudur. "

1.Alzheimer və Geroprotektorlar (GNP) nədir
2.Alzheimer xəstəliyinin səbəbi
3.Alzheimer dərmanı (AD dərmanı) namizədləri: J147, CMS121, CAD31
4.Qoşulma

1.Alzheimer və Geroprotektorlar (GNP) nədir

Alzheimer demansın ən çox görülən səbəbidir, yaddaş, düşüncə və davranış problemlərinə səbəb olan bir demans növüdür. Semptomlar ümumiyyətlə yavaşca inkişaf edir və zaman keçdikcə daha da pisləşir və gündəlik işlərə müdaxilə edəcək dərəcədə şiddətli olur.Alzheimer xəstəliyi 60 faizini demensiya hallarının 80 faizinə keçir. Yaşlılıq, Alzheimer xəstəliyi (AD) və xərçəng də daxil olmaqla bir çox xəstəlik üçün ən böyük risk faktorudur.

Geroprotectors, qocalma və yaşa bağlı xəstəliklərin kök səbəbini təsir edən bir xəstəlikdir və bununla da heyvanların həyat müddətini uzadır. Yeni Salk tədqiqatı artıq AD dərman namizədləri olan və siçanlarda yaşlanma prosesini yavaşlatan geroneuroprotectors (GNPs) dublyaj edən bu birləşmələrin nadir bir alt sinifini təyin etdi.

( 9 21 13 )↗

2.Alzheimer xəstəliyinin səbəbi

Tədqiqatçılar Alzheimer xəstəliyinin tək bir səbəbinin olmadığına inanırlar. Alzheimer xəstəliyinə necə yoluxursunuz? Xəstəlik, genetik, həyat tərzi və ətraf mühit kimi bir çox amildən inkişaf edir. Alimlər Alzheimer riskini artıran amillər müəyyən etdilər. Bəzi risk faktorları - yaş, ailə tarixi və irsiyyət - dəyişdirilə bilməsə də, ortaya çıxan dəlillər təsir edə biləcəyimiz başqa amillərin də ola biləcəyini göstərir.

-Age

Alzheimer üçün bilinən ən böyük risk faktoru yaş artmaqdadır, lakin Alzheimer yaşlanmanın normal bir hissəsi deyil. Yaş riski artırsa da, birbaşa Alzheimer səbəbi deyil.

Xəstəliyi olan şəxslərin əksəriyyəti 65 və yuxarıdır. 65 yaşdan sonra Alzheimer riski hər beş ildə iki dəfə artır. 85 yaşından sonra risk təxminən üçdə birinə çatır.

-Ailə Tarixi

Digər güclü risk faktoru ailə tarixidir. Alzheimer ilə birlikdə valideyn, qardaş və ya bacısı olanlar xəstəliyi inkişaf etdirmək ehtimalı daha çoxdur. Bir ailə üzvündən çoxunun xəstəliyi varsa risk artır.

-Genetika (irsiyyət)

Alimlər genlərin Alzheimer xəstəliyinə tutulduğunu bilirlər. İki növ gen bir insanın bir xəstəlik meydana gətirməməsinə təsir edir: risk genləri və deterministik genlər.

- Yaralanma

Baş zədəsi ilə gələcək demans riski arasında əlaqə var. Təhlükəsizlik kəmərinizi bükərək, idmanla məşğul olarkən dəbilqə taxaraq və “yıxılmadan” beyninizi qoruyun. ev.

-Hart başı bağlantısı

Ən güclü sübutların bir qismi beyin sağlamlığını ürək sağlamlığına bağlayır. Bu əlaqə məlum olur, çünki beyin bədənin ən zəngin qan damarlarından birinə bəslənir və ürək bu kan damarları vasitəsilə beynə qan verilməsi üçün məsuliyyət daşıyır.

( 12 24 23 )↗

3.Alzheimer dərmanı (AD dərmanı) namizədləri: J147, CMS121, CAD31

Bu gün Alzheimer biotibbi tədqiqatların başında gəlir. Tədqiqatçılar Alzheimer xəstəliyinin və digər demansların mümkün qədər çox aspektini üzə çıxarmaq üçün çalışırlar. Ən diqqətəlayiq irəliləyişlərdən bəziləri Alzheimerin beyinə necə təsir etdiyinə aydınlıq gətirdi. Ümid bu daha yaxşı anlaşmanın yeni müalicələrə səbəb olacağıdır. Hal hazırda dünyada bir çox potensial yanaşma araşdırılır.

Bədən İnkişafında kilo itkisi 2,4-Dinitrophenol (DNP) faydaları

Salkın Hüceyrəvi Neyrobiologiya Laboratoriyası dərman xüsusiyyətlərini nümayiş etdirən bitkilərdə tapılan iki kimyəvi maddə ilə başladı: fisetin, təbii məhsul meyvə və tərəvəzdən və curcumin, köri ədviyyatından əldə edilir. Bunlardan komanda üçü sintez etdi AD dərmanı yaşlı beyinlə əlaqəli bir çox toksiklikdən neyronları qoruma qabiliyyətinə əsaslanan namizədlər. Laboratoriya göstərdi ki, bu üç sintetik namizəd (CMS121, CAD31 və J147), həmçinin fisetin və curcumin, qarışıqlığın molekulyar markerlərini, eləcə də demansı azaldır və siçan və ya sineklərin median ömrünü uzadıb.

Mühüm olaraq, qrup bu AD narkotik nişanları tərəfindən məşğul olan molekulyar yolların bir çox heyvanların ömrünü uzatdığı bilinən iki yaxşı tədqiq edilmiş sintetik birləşmələrlə eyni olduğunu nümayiş etdirdi. Bu səbəblə və əvvəlki araşdırmaların nəticələrinə əsaslanaraq, qrup fisetin, curcumin və üç AD narkotik namizədinin hamısı geroneuroprotectors olmaq tanımına cavab verir.

Laboratoriyada aparılan digər tədqiqatlar bu birləşmələrin beyindən kənar orqanlara təsir edib-etmədiyini müəyyənləşdirir. “Əgər bunlar dərmanların faydaları var böyrək funksiyasını və ümumi əzələ sağlamlığını qorumaq kimi digər bədən sistemləri üçün bunlar qocalma xəstəliklərini müalicə etmək və ya qarşısını almaq üçün əlavə üsullarla istifadə edilə bilər "dedi Şubert.

- Alzheimer dərmanı (AD dərmanı) namizədləri: J147

CurcuminHind qarışığı zerdeçalinin əsas tərkib hissəsi iltihabı, ROS istehsalını, amiloid toksisitesini və eksitotoksisiyini azaldacaq və AD'nin gəmirici modellərində çox təsirli olan bir multitarget tərkibidir. Lakin, curcumin çox aşağı nörotrofik fəaliyyətə malikdir, zəif bioloji mövcudluğu və zəif beyin penetrasıdır. Curcumin'in nörotrofik aktivitesini ve metabolik dayanıklılığını yaxşılaşdırmaq üçün farmasötik özellikleri geliştirmek üçün SAR yönlendirici yineleyici kimya kullanmaktayız, eyni zamanda biyolojik aktivitelerinin gücünü ve yönlerini artırır. Başlanğıcda curcumin üçün olduqca labil diketo sistemi bir curcumin ilə təkmilləşdirilmiş sabitlik və nöroprotektiv fəaliyyəti ilə CNB-001 etmək üçün bir pirazole dəyişdirilmişdir. CNB-001'ün üç fenil halkası üzerinde qrupların sistematik araşdırılması, yeddi tarama testinde aktivite üçün hidroksil qruplarının lazım olmadığını ortaya qoymuşdur. Pirazolə bağlı fenil halkasına iki metil qrupunun əlavə olunması CNB-023-ə gətirib çıxardı və CNB-001 üzərində təkmilləşdirilmiş gücə malik idi. Lakin CNB-023 olduqca lipofil (cLogP = 7.66) və yüksək lipofilliyə malik birləşmələr çoxlu öhdəliklərə malikdir. Lipofilliyin azaldılması və fəaliyyəti üçün minimal struktur tələbləri müəyyən etmək üçün iki sinnamil qrupundan biri çıxarılmış və daha da optimallaşdırma çox güclü kiçik molekullara gətirib çıxardı J147. J147, CNB-5 kimi bütün test analizlərində 10-001 dəfə güclüdür, curcumin isə heç bir sınaqda az və ya heç bir fəaliyyət göstərmir. J147 yalnız yüksək güclü deyil, həm də yaxşı fizikokimyəvi xüsusiyyətlərə malikdir (MW = 350, cLogP = 4.5, tPSA = 42). J147 (1146963-51-0) görkəmli terapevtik effektliyin olduğu normal yaşlı və AD modellərində geniş şəkildə tədqiq edilmişdir.

J147 edən birinin narahatlığı potensial kanserogen olan aromatik aminlərə / hidrazinlərə çevrilə bilər. Bu ehtimalı araşdırmaq üçün J147-nin metabolik stabilliyi mikrosomlarda, siçan plazmasında və in vivo tədqiq edilmişdir. Göstərildi J147 (1146963-51-0) aromatik aminlərə və ya hidrazinlərə yox, ispanaq olduqca sabitdir və insan, siçan, sıçan, maymun və it qaraciyərində mikrosomalarda iki və ya üç oksidləşdirici metabolitə dəyişdirilir. Bu metabolitlərin təhlükəsizliyini yoxlamaq üçün, bütün üç insan qaraciyər mikrozomal metabolitlərini sintez etdik və onları nöro-qoruyucu testlərdə bioloji fəaliyyət üçün sınaqdan keçirdik. Bu metabolitlərin heç biri toksik deyil və metabolitlərin çoxu J147-a oxşar bioloji fəaliyyətlərə malikdir.

- Alzheimer dərmanı (AD dərmanı) namizədləri: CMS121

CMS121 - bu törəmədir fisetin. Son bir neçə ildə, flavonoid fisetinin, CNS pozğunluğunun bir neçə heyvan modelində ağızdan aktiv, neyroprotektiv və idrak artırıcı bir molekul olduğunu göstərdik. Fisetin birbaşa antioksidan aktivliyə malikdir və stres altında hüceyrədaxili GSH səviyyəsini qoruya bilər. Bundan əlavə, fisetin həm nörotrofik, həm də antiinflamatuar fəaliyyət göstərir. Bu geniş hərəkətlər fisetinin çoxsaylı pozğunluqlarla əlaqəli nevroloji funksiya itkisini azaltmaq qabiliyyətinə malik olduğunu göstərir. Bununla birlikdə, hüceyrə əsaslı təhlillərdə nisbətən yüksək EC50 (2-5 μM), aşağı lipofilite (cLogP 1.24), yüksək tPSA (107) və zəif bioavailability bir dərman namizədi olaraq daha da inkişaf etmək üçün fisetini məhdudlaşdırmışdır.

Problem çox fizioloji xüsusiyyətlərini müvəffəqiyyətli CNS dərmanları (molekulyar ağırlıq ≤ 400, cLogP ≤ 5, tPSA ≤ 90, HBD ≤ 3, və s.) İlə müqayisədə daha çox tutmaqla dəyişdirərkən bir çox nöroprotektiv yollarda fisetinin gücünü artırmaq idi. HBA ≤ 7) .Fisetinin yaxşılaşdırılması üçün iki fərqli yanaşma istifadə edilmişdir. Birincisi, müxtəlif hidroksil qrupları mümkün sulfat / glukuronidat metabolitlərini aradan qaldırmaq üçün sistematik bir şəkildə dəyişdirilmişdir. İkinci yanaşmada flavon iskeleti bir kinolin olaraq dəyişdirildi, eyni zamanda fisetinin əsas struktur elementlərini saxlayırdı. Multitarget dərman kəşfinə yanaşmağımızı istifadə edərək, nöroprotektiv oksitozda və daha çox inkişaf etmiş bir sıra törəmələri meydana gətirdik. vitro iskemi təhlilləri. Fisetinin üç əlavə fəaliyyəti, GSH-nin saxlanılması, bakterial lipopolisakarit (LPS) inaktiv mikroiqliyə aktivləşdirilməsinin inhibisyonu və neyrotrofik fəaliyyətin bir ölçüsü olan PC12 hüceyrə diferensiyasiyasını da daxil olmaqla, saxlanılmışdır. Flavone törəməsi CMS-140 və quinolon törəməsi CMS-121, iskemi təhlillərində fisetinə nisbətlə sırasıyla 600 və 400 dəfə daha güclüdür (Şəkil, beləliklə, polifenolün multitarget xüsusiyyətlərini saxlamaq olar, həm də fizikokimyəvi və mürəkkəbin farmakoloji xüsusiyyətləri.

- Alzheimer dərmanı (AD dərmanı) namizədləri: CAD31

CAD31-in çox fizioloji təsirlərinin hamısı yaşlılıqla əlaqəli nörodejenerativ xəstəliklərdə bəzi toksik hadisələrin qarşısının alınması kontekstində əlverişli idi.

CAD31, APPswe / PS1ΔE9 AD siçanlarında olduğu kimi, insan embrional kök hüceyrəsindən alınan sinir sələfi hüceyrələrinin təkrarlanmasını stimullaşdırma qabiliyyətinə görə seçilən Alzheimer xəstəliyi (AD) dərman namizədidir. CAD-31-i klinikaya doğru aparmaq üçün nöroprotektiv və farmakoloji xüsusiyyətlərini təyin etmək, eləcə də AD-nin sərt bir siçan modelində terapevtik effektivliyini təyin etmək üçün təcrübələr aparıldı.

CAD31, köhnə beyində müşahidə olunan toksisitik taklit edən altı fərqli sinir hüceyrə analizində güclü nöroprotektiv xüsusiyyətlərə malikdir. Farmakoloji və ilkin toksikoloji tədqiqatlar göstərir ki, CAD31 beyin penetran və ehtimal təhlükəsizdir. 1 aylarında 9 əlavə ayları üçün xəstəliyin terapevtik modelində başlayan köhnə, simptomatik APPswe / PS10ΔE3 AD siçanlarına qidalanırkən, xəstəliyin terapevtik modelində azalma və yaddaşın kəskinləşməsi və beyin iltihabı, sinaptik zülallar. Beyndən və plazmadan kiçik molekul metabolik məlumatlar CAD-31-in əsas təsiri yağ turşusu metabolizması və iltihabına əsaslanırdı. Gen ifadəsi məlumatlarının yol təhlili, CAD-31-in sinapsın formalaşması və AD enerji metabolik yolları üzərində böyük təsir göstərdiyini göstərdi.

( 16 34 25 )↗

4.Qoşulma

Tədqiqat qrupu, indi insan klinik sınaqlarına iki GNP əldə etməyə diqqət yetirir. Fisetin törəməsi, CMS121, hazırda klinik sınaqlara başlamaq üçün FDA təsdiq üçün lazım olan heyvan toksikologiyası tədqiqatlarında. Curcumin törəməsi, J147, gələn ilin əvvəlində AD üçün klinik sınaqlara başlamaq üçün müavinət üçün FDA nəzərdən keçirilir. Qrup yaşlanma üçün biokimyəvi markerləri klinik sınaqlara daxil etməyi planlaşdırır. potensial geroprotektiv təsirlər.Müstəntiqlər deyirlər ki, bu AD dərman namizədlərinin kəşfi əlavə dərmanların müəyyən edilməsi üçün məqbul bir üsul kimi inkişaf etdirdikləri dərman kəşf modelini təsdiqləyir. GNP birləşmələri sağlam yaşlanmayı təşviq edəcək. Bu, mövcud olmayan xəstəliklərə qarşı müalicə üçün boru kəmərini dərman vasitələrinə sürətləndirə bilər.

AASraw J147, CMS121, CAD31 tozunun peşəkar istehsalçısıdır, müstəqil laboratoriya və dəstək kimi böyük fabrikə malikdir. istehsal CGMP tənzimlənməsi və izlənilə bilən keyfiyyətə nəzarət sistemi altında həyata keçiriləcək. Təchizat sistemi sabitdir, həm pərakəndə, həm də topdansatış sifarişləri qəbul edilir. Haqqında ətraflı məlumat əldə etmək üçün xoş gəlmisiniz AASraw!

İndi mənə çat

Bu məqalənin müəllifi:

Dr. Monique Honq Böyük Britaniya İmperial Kollecinin London Tibb Fakültəsini bitirib

Elmi Jurnal Məqaləsinin Müəllifi:

1. Chen-yi Cheng
Əsas Tibb Məktəbi, Xinxiang Tibb Universiteti, Xinxiang, Henan 453003, Çin
2. Guoheng Zhong
Bioland Laboratoriyası (Guangzhou Regenerative Medicine and Health Guangdong Laboratory), Guangzhou, 510005, Çin
3. Hanika Rizo
Yer Elmləri Departamenti, Ottava-Karleton Geologiya Mərkəzi, Karleton Universiteti, Ottava, ON, K1S 5B6, Kanada
4. Bing Z. Carter PhD
Texas Universiteti MD Anderson Xərçəng Mərkəzi, Leykemiya Departamenti, 1515 Holcombe Blvd, Hyuston, TX 77030, ABŞ

5.Jeffrey A. Herron

Kimya və Biologiya Mühəndisliyi Departamenti, Viskonsin-Madison Universiteti, Madison, WI 53706, ABŞ
Heç bir şəkildə bu həkim/alim hər hansı səbəbdən bu məhsulun alınmasını, satışını və ya istifadəsini dəstəkləmir və ya müdafiə etmir. Aasraw-un bu həkimlə heç bir əlaqəsi və ya əlaqəsi yoxdur, nəzərdə tutulan və ya başqa şəkildə. Bu həkimdən sitat gətirməkdə məqsəd bu maddə üzərində çalışan alimlərin apardıqları hərtərəfli tədqiqat və inkişaf işlərini etiraf etmək, etiraf etmək və tərifləməkdir.

References

[1] Goedert M, Spillantini MG. Alzheimer xəstəliyinin bir əsri. Elm. 2006;314:777–781. doi: 10.1126/science.1132814.[2] McKeith I, Cummings J. Demans pozğunluqlarında davranış dəyişiklikləri və psixoloji simptomlar. Lancet Neurol. 2005;4:735–742. doi: 10.1016/S1474-4422(05)70219-2.[3] Haas C. Alzheimer xəstəliyi üçün müalicə variantlarının strategiyaları, inkişafı və tələləri. J Alzheimer Dis. 2012;28:241–281.[4] Rafii MS, Aisen PS. Alzheimer xəstəliyinin müalicəsində son inkişaflar. BMC Med. 2009;7:7. doi: 10.1186/1741-7015-7-7.[5] Liu Y, Dargusch R, Maher P, Schubert D. Geniş neyroprotektiv curcumin törəməsi. J Neyrochem. 2008;105:1336–1345. doi: 10.1111/j.1471-4159.2008.05236.x.[6] Lim GP, Chu T, Yang F, Beech W, Frautschy SA, Cole GM. Köri ədviyyatı curcumin Alzheimer transgen siçanında oksidləşdirici zərəri və amiloid patologiyasını azaldır. J Neurosci. 2001;21:8370–8377.[7] Belzung C, Griebel G. Siçanlarda normal və patoloji narahatlığa bənzər davranışın ölçülməsi: bir baxış. Behav Brain Res. 2001;125:141–149. doi: 10.1016/S0166-4328(01)00291-1.[8] Thompson RF, Krupa DJ. Məməlilərin beynində yaddaş izlərinin təşkili. Annu Rev Neurosci. 1994;17:519–549. doi: 10.1146/annurev.ne.17.030194.002511.[9] Maren S, Fanselow MS. Amigdala və qorxu kondisioner: qoz çatladı? Neyron. 1996;16:237–240. doi: 10.1016/S0896-6273(00)80041-0.[10] Rogan MT, LeDoux JE. Emosiya: sistemlər, hüceyrələr, sinaptik plastiklik. Hüceyrə. 1996;85:469–475. doi: 10.1016/S0092-8674(00)81247-7.[11] Davis JB, Maher P. Protein kinaz C aktivasiyası neyron hüceyrə xəttində qlutamatın səbəb olduğu sitotoksikliyi maneə törədir. Brain Res. 1994;652:169–173. doi: 10.1016/0006-8993(94)90334-4.[12] Tan S, Sagara Y, Liu Y, Maher P, Schubert D. Proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümü zamanı reaktiv oksigen növlərinin istehsalının tənzimlənməsi. J Cell Biol. 1998;141:1423–1432. doi: 10.1083/jcb.141.6.1423.[13] Golde TE, Schneider LS, Koo EH. Alzheimer xəstəliyində anti-abeta terapevtikləri: paradiqma dəyişikliyinə ehtiyac. Neyron. 2011;69:203–213. doi: 10.1016/j.neuron.2011.01.002.[14] Bishop NA, Lu T, Yankner BA. Qocalmanın və idrakın azalmasının sinir mexanizmləri. Təbiət. 2010;464:529–535. doi: 10.1038/nature08983.[15] Şubert D. Sinaptik modifikasiyada yapışmanın mümkün rolu. Trendlər Neurosci. 1991;14:127–130. doi: 10.1016/0166-2236(91)90078-9.

1 Bəyənir

49363 Views

Siz həmçinin kimi ola bilər

Şərhlər bağlıdır.